一九四二年十月二十六日，太阳在五时二十三分升起时，“企业号”上的金凯德海军少将和他的参谋人员仍然弄不清他们应该进攻的那支敌舰队现在何方。不过，为了执行哈尔西用电报传来的催战命令，他们还是命令十六架携有五百磅炸弹的“无畏式”俯冲轰炸机起飞，对太平洋西北方向进行搜索。这个决定非常得当。一小时后，金凯德接到了哈尔西从圣埃斯皮里图岛发来的电报，指明日本舰队的大致方位及航向，同时，他派出的俯冲轰炸机也发现了近藤的前哨战列舰队。轰炸机队继续往北搜索更大的目标。到早上六时五十分，无线电传来了他们的报告，说已经发现三艘航空母舰。
詹姆斯·李德海军少校率领他的巡逻机队钻进厚厚的云层，避开了正在爬高准备拦截的大群“零式”战斗机，他将队形整好，对准轻型航空母舰俯冲，两颗炸弹命中，将“瑞凤号”飞行甲板的尾部炸了一个五十英尺的大洞。“瑞凤号”的日本舰长眼看无法回收飞机，就将舰上剩下的飞机全部升空，舰尾部拖着熊熊烈火，往北撤去。
南云站在重型航空母舰“翔鹤号”的舰桥上，冷静地看着“瑞凤号”撤离，他已经收到他派出的巡逻机发回的无线电报告，说他们终于找到了已搜索了整整五天的美国特遣舰队。他在上午七时收到的这份报告说，“见到大群敌舰队，计有一艘航空母舰、五艘其它舰只”，见到报告后，他立即命令六十架飞机出击。半小时后，飞机隆隆向南这去。这些飞机没有看到来自“大黄蜂号”的二十九架飞机正向北飞来攻击他们的航空母舰舰队。不过，“零式”战斗机飞行员发现了从“企业号”上飞来的十九架美国飞机，于是立即脱离了自己的鱼雷机和俯冲轰炸机队，投入了空战，这场战斗将美国飞机挡在离它们要攻击的目标一百英里之外的地方。“大黄蜂号”的第二攻击波二十三架飞机恰好从一旁飞过，没有受到阻拦。
正当金凯德的部队驶离圣克鲁斯岛时，雷达屏收到了警报，“南达科他号”立即与两艘巡洋舰、八艘驱逐舰会合，在“企业号”四周上空组成一片强大的高射炮火网。在它们后面十英里，第十六特遣舰队的四艘巡洋舰和七艘驱逐舰围着“大黄蜂号”组成了护卫圈。这艘航空母舰上的战斗机指挥官们毫无战斗经验，上午九时前，日本飞机紧贴海面飞来时，三十八架“野猫式”战斗巡逻机仍然紧靠在特遣舰队上空盘旋，无法抢先截住日机的攻击。第十七特遣舰队幸好躲进了一片暴雨区，丢下防卫软弱的“大黄蜂号”，使它成了“九九式”俯冲轰炸机的主攻目标。这些轰炸机从一万七千英尺高空穿过猛烈的高射炮火直扑下来。
遭受的第一个损失是日机飞行队长自杀性俯冲造成的。他驾驶着中弹起火的座机直冲下来，撞穿了航空母舰的飞行甲板，两枚炸弹接连爆炸，舰内机库立即起火。紧接着，“七九式”鱼雷轰炸机从舰后方向低处飞至桅顶高度发起攻击，两枚鱼雷命中，使航空母舰的机舱受创，另有三颗炸弹穿透前甲板，将升降机卡住，并在舰舱内部爆炸。这十分钟的攻击使“大黄蜂号”燃起大火，浮在水面动弹不得，滚滚浓烟冲天而起。救火队立即奋勇扑救，驱逐舰也赶来了，设法抛缆营救这艘已失去行驶能力的军舰。
同时，在北面二百英里处，这艘已受重创的“大黄蜂号”发起“以牙还牙”的第一次攻击。威德赫尔姆上尉的“无畏式”俯冲轰炸机猛烈轰炸“翔鹤号”，他的护航战斗机和防守的日本“零式”战斗机在空中激战。这艘旗舰的飞行甲板被六颗一千磅炸弹猛烈撕开，使南云感到震惊。俯冲轰炸讥的攻击没有得到携帝鱼雷的“复仇者式”飞机很好的配合，数分钟后，“复仇者式”飞机才飞到，但全部被日机一一击落。这艘重型航空母舰乘机逃跑了，虽然不能让舰载飞机起降，但其舱室和机器都完好无损。“大黄蜂号”的第二次攻击完全没有找到要打击的日方航空母舰，只炸中一艘巡洋舰。“企业号”的飞行员们被中途的遭遇战缠得精疲力尽，最后，他们终于甩掉敌机，飞临战区，对一艘战列舰发起攻击，但没有奏效。
南云不得不在战斗中下令他的参谋人员将他的司令旗转移到一艘巡洋舰上去。不过，他这次的处境要比中途岛海战时有利：重型航空母舰“瑞鹤号”仍能正常航行，舰上的飞机和轻型航空母舰“隼鹰号”偕同近藤的战列舰队，早已出发前去攻打美军了。他从截听到纪律不严的美国飞行员们交谈情况的报告中知道他现在正在对付的只是两艘航空母舰，而且，据他自己的飞行员报告，其中一艘已瘫痪。现在全看南云在一小时前派出的由六十四架飞机组成的第二次进攻是否能够得手。
金凯德的处境不大妙。他已尽力而为，现正等待出击的飞机返航，同时在给战斗巡逻机加油为下一步行动作准备。上午刚过十时，“南达科他号”突然从雷达上收到警报：敌人的第二次打击正从西北方五十英里处逼近。
“企业号”是“七九式”轰炸机的主攻目标。这些轰炸机不等“九九式”鱼雷机飞来，就不断地从高空或低空轮番发动进攻。这正好让美国海军战斗机指挥官有机会将“野猫式”飞机布置在上空四周，一举击落了十架敌机。有五架日机冲过了巡逻战斗机的拦击，但被特遣舰队所配备的博福斯高射炮击落。博福斯高射炮是第二次世界大战中最有效的防空武器。这艘航空母舰还是挨了两颗炸弹，一颗笔直穿透前甲板突出部掉进了海里，另一颗爆炸，将前升降机炸坏。右舷部分被炸得几乎掉了下来，船体钢板高高向上翘起，一个储油罐往外漏油，一台涡轮机机身移位。但是，这艘庞大的“企业号”仍然有足够的动力，闪避在数分钟后遭到的鱼雷攻击，给“企业号”造成唯一损失的是一架自杀性“九九式”飞机的飞行员，他的飞机撞中一艘护卫驱逐舰。
在日机第二次和第三次打击之间有将近四十分钟的间歇，美国两艘航空母舰上的飞机利用这段时间集结在一起保护“企业号”。十一时零一分，“南达科他号”发出警报：另一次进攻即将来临。从“隼鹰号”上飞来的二十九架飞机被“野猫式”战斗巡逻机打得一败涂地，密集的炮火击落了十架敌机。金凯德的旗舰再一次死里逃生，“南达科他号”的前炮塔被击中，巡洋舰“圣胡安号”尾舵中弹受创。
“企业号”及时击退了敌机以后转舵迎风，开始回收在空中盘旋、油料即将耗尽的飞机。由于升降机被卡住，“企业号”无法留下受创的“大黄蜂号”的飞机。这些飞机加上油后，向圣埃斯皮里图岛飞去。这两支特遣舰队随后向南撤走，而留下“北安普敦号”巡洋舰和它的驱逐舰设法将已倾斜的“大黄蜂号”拖走。舰上的火已被扑灭。
日本人损失的飞机超过了一百架，但是南云不想让美国人跑掉。幸存下来的两艘航空母舰已回收了相当数量的飞机，重新加了油。下午一时刚过，他已准备好发动第四次进攻。一小时后，从“瑞鹤号”上起飞的飞机发现了正被拖着行驶的“大黄蜂号”。这艘已受伤的军舰又中了一枚鱼雷，舰上的炮手把俯冲轰炸机赶跑了。海水迅速涌进机舱，军舰倾斜得更厉害了，人们争相向军舰上层涌去。自愿登上甲板救火的人员再次得到了弃舰的命令。驱逐舰将死里逃生的人员一一救起，此时，从“隼鹰号”上起飞并正在寻找第二艘美国航空母舰的十架“七九式”舰载鱼雷机错将炸弹投在已经严重倾斜、不能行动的军舰上，再次引起了大火。正在撤离的美军驱逐舰对准这艘弃舰发射鱼雷，但是最终击沉这艘军舰的任务留给了近藤海军中将的先遣舰队了。晚上十一时，这些军舰驶近仍在猛烈燃烧的“大黄蜂号”，当时它们正往南驶去，打算用四艘战列舰粉碎美军的特遣舰队。
要是日本人知道四月间侵入帝国皇宫的神圣上空的轰炸机就是从这艘航空母舰上起飞的，那么，它此刻带着熊熊烈火沉入太平洋的此情此景定会使他们更加感到快慰了。近藤虽然没有象山本要求的那样取得歼灭敌舰的决定性胜利，但是已取得了一次战术性胜利，并在一定程度上为中途岛战役报了仇。当时，他的胜利看起来似乎比这大得多，因为南云的飞行员将他们的战果夸大为击沉四艘美国航空母舰和三艘战列舰，东京的海军参谋人员收到报告后欣喜异常，竟然也信以为真，而且为此还专门颁布了一份帝国诏书，东京举行了盛大庆祝游行，人们通过市中心涌向皇宫大门。
圣克鲁斯岛之战对美国来说只是一次战术性失利。美国损失了一艘珍贵的航空母舰，而日本有两艘军舰受创，现在正开回日本进行修理；日本损失了一百架飞机，美国海军损失了七十四架。这场较量使哈尔西的处境相当不利，他只剩下一艘受创的航空母舰和一艘战列舰，用以保持向被围困的海军陆战队提供给养的海上供应线畅通。
